Em maio de 2004, DeFer fez parte do elenco da série de televisão americana The Mountain. A série foca na vida pessoal de amigos em uma loja de ski. DeFer interpretava o papel de Scarlett. A série começou no dia 22 de setembro de 2004 e foi cancelada devido a baixa audiência.
Em abril de 2005, DeFer participou da sitcom americana The War At Home, que focava no dia a dia de uma família rica que reside em Long Island, Nova Iorque. DeFer interpretou uma garota de 17 anos, Hillary Gold que constantemente se comportava muito mal. A série começou no dia 11 de setembro de 2005, conseguiu um bom número na audiência mas recebeu criticas negativas. A série foi ao ar durante 2 anos e foi cancelada devido a baixa audiência.
Em outubro de 2006, DeFer começou sua carreira no cinema atuando em filmes como Flicka - onde interpretou a antagonista, Miranda Koop - e em 2011, atuou em Mattie.
Em abril de 2011, a The CW anunciou que DeFer participaria da famosa série de televisão Gossip Girl na quarta temporada e mais tarde, na quinta temporada da série, DeFer foi promovida como elenco principal. Primeiramente, DeFer fez teste para fazer o papel de Raina Thorpe, outra personagem da série, mas não recebeu o papel. Ela interpreta o papel de Ivy Dickens, uma atriz que finge ser Charlotte "Charlie" Rhodes, a prima de uma das protagonistas, Serena van der Woodsen: Ivy foi contratada pela mãe de Charlie, Carol Rhodes, para ter acesso à fortuna da filha. DeFer está em Gossip Girl junto com seu parceiro de The Mountain, Penn Badgley. A personagem foi bem elogiada pela critica americana e a atriz irá voltar na sexta e última temporada da série.
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